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文章编号:1005-2216(2008)02-0087-04
唐氏综合征的早期筛查李之朋1,杨春艳2,陈 敏3
关键词:唐氏综合征;早期筛查
keywords:Downs'syndrome;first-trmiesterscreening
中图分类号:R71 文献标志码:C
作者单位:1·香港大学玛丽医院妇产科;2·广东省人民医院妇
产科,广东广州510080;3·香港大学妇产科
电子信箱:leecp@ha.org.hk
临床上可以在妊娠早期或中期进行唐氏综合征筛查。妊娠早期筛查后,对于阳性患者进行绒毛活检(chorionicvillisample,CVS),可以较早诊断胎儿唐氏综合征。及早
终止妊娠可以减少对母亲和家庭的伤害。通过早期诊断还
可以减少医疗开支。
在本文中,我们回顾可使用的早期妊娠筛查标志物和
在临床实践中开展各项标志物联合筛查的效果,并与中期
妊娠筛查进行比较,讨论其在临床应用中的一些问题。
1 早期妊娠筛查标志物
1·1 超声标志物
1·1·1 颈部透明层(nuchaltranslucency,NT) NT是覆盖
胎儿颈部脊柱软组织和皮肤之间的皮下透明层。在妊娠
10"14周时,增厚的NT与21-三体的高风险有关。测量
都按照英国胎儿医学基金会的标准.
com)。妊娠10"14周时,NT值随着胎儿头臀径(CRL)
的增长而增加,将其转化为依照CRL的中位数的倍数
(multipleofmedians,MoM)或与中位数之差(delta-NT)来
估计风险值。根据英国的一项多中心研究,结合母亲年龄
特异的21-三体风险和NT值,21-三体的检出率为
82·2%,假阳性率为8·3%[1]。我们中心的研究显示在假
阳性率为5%时检出率为69·3%[2]。然而,NT测量的准确
性取决于操作者和机器,这将在“开展早孕筛查的前提条
件”一节中讨论。
1·1·2 鼻骨(nasalbone,NB) 自妊娠11周开始,通过超
声在胎儿仰卧正中矢状切面可以检出胎儿鼻骨。在
11"14周,68·5%的21-三体胎儿鼻骨缺失,而只有1·2%
的正常胎儿中存在鼻骨缺失[3]。在流行病学方面,胎儿鼻
骨缺失存在人种差异。学会成功观察鼻骨需要较长时间,
而且大多数21-三体胎儿鼻骨缺失伴随NT增厚。因此,
它不是一个实用的初期筛查指标。但是它可以减少NT筛
查的假阳性率[4]。
1·2 母体血清生化学指标
1·2·1 妊娠相关血浆蛋白A(pregnancyassociatedplasma
proteinA,PAPP-A) PAPP-A是一种胎盘合成的高分子量
的糖蛋白。在9"14周时,随着妊娠周数增加,母体血清
PAPP-A水平升高。在异常妊娠早期其中位数较正常者低,
在中期妊娠时无差异。因此,它是早期妊娠而非中期妊娠
的一项有用指标。妊娠11"14周,结合PAPP-A和母体年
龄,唐氏综合征的检出率为52%,假阳性率为5%[5]。
1·2·2 人绒毛膜促性腺激素(humanchorionicgonadotro-
phin,HCG) HCG为胎盘分泌的一种糖蛋白激素。在母体
血清中,可以测出游离β亚单位(FBHCG)或总的HCG。在
孕10周前随着孕龄的增加而增加,随后随着孕龄增加逐渐
减少,在早孕和中孕期,21-三体胎儿的HCG中位数高于
正常胎儿。FBHCG和HCG在中孕期的筛查效果接近。早
孕期作为筛查指标FBHCG较HCG更好。11"14周时,结
合FBHCG和母体年龄,唐氏综合征的检出率为35%,假阳
性率为5%[5]。1·2·3 新的血清标志物 整合素和金属蛋白酶12
(ADAM12)(为胎盘合成的糖蛋白)和人胎盘催乳素(hPL)
均为近期报道的在早孕期有用的唐氏综合征筛查指标[6-7]。
但是需要更多的研究来证实这两种标志物的作用。
2 联合使用各项标志物进行早孕期筛查
NT、母体血清PAPP-A和FBHCG互相之间没有关联,
即他们在唐氏综合征筛查中为独立的标志物。因此如果假
阳性率保持在5%,它们联合起来可以更好的评估风险,提
高检出率。在一项单中心研究中,11"14周时,结合NT、
PAPP-A和FBHCG,21-三体的检出率为92%,假阳性率
为5·2%[8]。该中心研究证实,联合筛查同样可以在双胎
妊娠中应用,但是假阳性率增加(9%),而检出率下降
(75%)[9]。
3 筛查时机的选择:早期筛查,中期筛查,还是早期 中期
筛查?
早孕期筛查有利于早期诊断,如果需要可以较早终止
妊娠,而且检出率在90%左右,假阳性率为5%,较中孕期
筛查好,即使中孕期使用了四联血清学标志物:HCG、甲胎
蛋白(alpha-fetalprotein,AFP)、抑制素-A(inhibin-A)、非结
合雌三醇(unconjugatedoestrio,luE3)。中孕期四联检验只
能使得检出率达到81%,假阳性率为5%[5]。但是,如果在
早孕期筛查后进行了干预,早孕期和中孕期的检出率就不
能进行比较。随着孕龄的增加,唐氏综合征的发病率降低,
因为与正常胎儿比较,唐氏综合征胎儿自然流产率较高。
因此,一些早孕期诊断为唐氏综合征的胎儿在中期妊娠时
可能自然流产。低PAPP-A与唐氏综合征及随后发生的自
然流产有关。两项大的多中心研究(英国的SURUSS研究
和美国的FASTER研究)已经证实该问题[5,10]。这些研究
的设计是一样的。对同一组孕妇同时在早孕期进行联合筛
查,中孕期进行四联血清学筛查。早孕期的筛查结果不公
开。只有在中孕期筛查完成并且筛查结果为阳性时才进行
羊膜腔穿刺。SURUSS研究发现,早孕期联合筛查(NT、
PAPP-A和FBHCG)通过中孕期前自然流产率的校正,当假
阳性率为5%时,理论检出率为84%;中孕期四联检验的
理论检出率也是84%[5]。FASTER研究显示类似的结果:
早孕期筛查检出率85%;中孕期检出率为81%,假阳性率
为5%[10]。但是,中孕期三联检验(AFP、FBHCG和uE3)
的检出率只有77%,二联检验(AFP和FBHCG)只有
71%[5]。
SURUSS进一步探讨将早孕期和中孕期标志物综合在
一起得到一个单一的风险估计值的可能性。如果在早孕期
测量NT及检测母体血清的PAPP-A,在中孕期进行四联检
验,将所有标志物综合进行风险评估,检出率可达到93%,
假阳性率为5%。另外,这个方法可以使得假阳性率减少
至2·6%,而检出率为90%。这称为全综合检验[5]。这种
两阶段检验的缺点是患者感觉不便以及失去早期诊断的机会。
FASTER研究则着重于将早期和中期妊娠的筛查结合
起来进行渐进式的序贯筛查的可能性。作者建议将早期妊
娠的联合筛查(NT,PAPP-A和FBHCG)的假阳性率定为
2·5%,阳性的产妇进行CVS检验。筛查为阴性的产妇在中
期妊娠再进行四联检验,另外2·5%为筛查阳性,并进行羊
膜腔穿刺,在理论上该种检验的检出率为95%,假阳性率为
5%。这比根据FASTER研究的数据推算得出的进行全综合
检验,假阳性率为4%时,检出率为95%的结果要稍差[10]。
这种序贯筛查的好处是需要CVS的机会只有2·5%,早期诊
断仍然可达到75%。缺点是,分两个阶段进行筛查得出两
个结果,使得患者产生混淆。
从这两个比较早期和中期筛查的大型研究中得出结论
为:假定可以作CVS,对于想早期诊断的孕妇来说,早期筛
查是有效而理想的选择。但是,对于担心由于侵入性检查
而导致流产的孕妇,选择早期和中期综合筛查是一个好的
选择,因为可以降低假阳性率并且维持一个高的检出率。
对于没有在早期即开始进行产前检查的孕妇,应该提供中
期的筛查[[5,10]。
4 开展早期筛查的前提条件
4·1 能够进行CVS 早期筛查的好处就是可提供早期诊
断的机会。如果提供了早期筛查的阳性结果,应该能够进
行CVS。进行CVS时,临床设备和专业能力很重要。绒毛
标本染色体分析的实验室设备也很重要。只有能够应用
CVS进行可靠产前诊断的中心才能进行早期筛查。但是,
如果能够进行羊膜腔穿刺,早期筛查标志物(NT,PAPP-A
仍然可以作为早期和中期综合筛查的一部分。
4·2 能够进行NT测量 早期筛查的另一个好处是,妊娠
11"14周进行NT测量是唐氏综合征最有效的单个标志
物[5]。妊娠14周后,正常或异常胎儿的颈部透明层都会消
退。因此,只要可能,在任何一个唐氏综合征的筛查中,都
应该具备进行NT测量的设备和能力。没有NT,只测量早
期妊娠血清学标志物(PAPP-A,FBHCG),当假阳性率为
5%时,检出率只有69%。
4·2·1 NT测量的标准化 胎儿医学基金会的标准是最常
用的。细节可以从得到。简单来
说,就是要获得胎儿头部和胸部正中矢状面的图像,即胎儿
既不过度仰伸也不过度屈曲。适当放大使得胎儿头部占画
面的2/3。羊膜要能够看到,并且与胎儿皮肤分离。游标
应该放在皮肤线的最厚处。
4·2·2 超声技术员培训 超声技术员必须进行NT测量
理论、11"14周胎儿解剖和实际操作的培训。在超声技术
员进行独立测量NT前,必须在专家指导下进行了至少2
个正确NT测量。
4·2·3 超声波设备 NT测量的范围在1mm以内。因此
机器必须有高分辨率,能够测量0·1mm的改变。应该有放
大、焦点调整和画面回放功能。
4·2·4 NT测量的质量保证 因为NT是胎儿唐氏综合征
最有效的标志物,测量误差可能导致假阳性率增加和检出
率降低。因此要对超声技术员的测量进行质量监察,可以
通过定期随机抽取超声技术员的检测图像进行。然而,对
超声技术员所有的NT测量值进行数据统计比定期随机抽
样更有效[11]。不同的检查人员对于图像有不同的评估。
统计分析只需要简单计算某一操作人员在一段时间内NT
测量值低于中位数的比率即可,一半的测量应该低于中位
数。也可以计算某一操作人员测量值中位数的MoM,正常
的中位数的MoM接近1。如果有统计软件,也可以根据随
着妊娠周数增加而增加的NT中位数来评估一位超声操作
人员。作为质量控制用的统计分析至少需要50个NT测
量值。一位超声操作人员应该在6个月内至少测量50个
NT值才能够保持好的NT测量质量控制。如果在一个小
单位中,被筛查者数目少时,该中心应该将NT测量集中由
少数几个人进行。如果不能做到,需由专家评估超声操作
人员的图像。
4·3 实验室设备和质量控制 PAPP-A和FBHCG的检测
同样需要质量控制。每一个实验室都要有根据妊娠周数设
定自己的中位数,因为实验室条件和试剂批次发生改变,中
位数值需每月进行调整。这就意味着该实验室在获得一个
可靠的中位数之前要有一批标本的检测值。将一个地区的
生化测量集中在一个大的实验室较分散在不同的小实验室
要好。可以通过测量参考实验室的标本来比较本地实验室
标本测量的准确性以进行外部的质量控制。
4·4 应该安装风险值评估软件 因为风险值的评估是以
母体年龄、NT、PAPP-A、FBHCG和CRL为基础,应用复杂
的方程式计算出来的,应该计算机化。目前,商业化的风险
评估软件已经具备。在非常大型的中心可以要求他们自己
的统计学家在基本筛查数据的基础上发展一套程序,但是
在此之前需要非常庞大的数据。
4·5 必须监测程序的假阳性率和检出率 如果与期望的
数值偏差明显的话,需要寻找原因,以找到问题的所在,例
如NT测量不准确。
5 未来发展
目前早期唐氏综合征筛查是基于间接标志物,而不是
遗传学标志物,从母体循环血液中分离出胎儿细胞来检出
21-三体染色体是非常有吸引力的产前确诊唐氏综合征的
方法。然而,在母体细胞中胎儿的细胞数非常少,经过多年
后,此方法仍未成功。胎儿的DNA可以在母体的循环血液
中找到,但是与母体的DNA比较所占比例非常小。可以用
于确定从父亲遗传来的基因,但是不能展现母体的遗传基
因,故不能用于检测非整倍体异常。最近,一个新的方法被
报道,即通过母体血清中的胎盘RNA来筛查唐氏综合
征[12]。PLAC4是一种从21号染色体转录而来的mRNA,
但是这种mRNA只在胎盘表达,而不在成人组织中表达。
因为该种RNA对于胎儿遗传物质有着单核苷酸的多态性(singlenucleotidepolymorphism,SNP),利用母体血浆中两种不同等位基因的比率来预测是否21-三体胎儿。在该研
究中,当假阳性率为3·5%时,21-三体胎儿的检出率为
90%,与全综合筛查的检出率和假阳性率接近。这项研究
不依赖胎龄。但是在该研究中,只有45%的胎儿表现出了
这种SNP的遗传物质的多态性。也就是说,该研究对于
55%的妊娠是无帮助的。如果能够发现其他的SNP,或自
21号染色体转录而来的其他胎盘mRNA,这种方法不仅仅
对于早期妊娠,甚至对整个妊娠期都可能是有潜力的高效
筛查检验。
综上可见,唐氏综合征的早期筛查是有用的。对于想
早期诊断唐氏综合征的孕妇来说,结合母体年龄、NT、母体
血清PAPP-A和FBHCG是目前理想的筛查方法。单独的早
期筛查不能得出诊断性的结论,需要进行早期诊断性的检
查,即CVS。而且,为了达到90%的检出率和5%的假阳性
率,超声技术人员的培训,连续NT测量值的质量控制是必
须的。对于检测血清学标志物的实验室进行质量控制也很
重要。如果不具备测量NT的能力,用PAPP-A和FBHCG
进行早期筛查也是一种选择,但检出率最多只能达到69%
(假阳性率5%)。在这个筛查计划中,对超声技术人员NT
测量的培训计划可以合并进行,当专业能力可靠时再将NT
加入计划中。软件的优劣需要有一个成功的筛查计划来证
明。如果可能,对于在14周后开始产前检查的孕妇和进行
了早期筛查但是想减少侵入性检查或想进行羊膜腔穿刺而
不是CVS的孕妇,中期妊娠筛查也应该提供。将来,通过
母体血进行唐氏综合征基因标志物的直接诊断也是有可能
的,筛查方法可能会有重大改变并且会更好。
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