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唐氏综合征的中孕期筛查周建军,胡娅莉
关键词:唐氏综合征;中孕期;筛查
keywords:Downs'syndrome;secondtrimester;
screening
中图分类号:R71 文献标志码:C
作者单位:南京大学医学院附属鼓楼医院妇产科,江苏南京
210008
通讯作者:胡娅莉,电子信箱:yali_hu@hotmai.lcom
唐氏综合征产前筛查发展迅速,中孕期母血清筛查是
最为经典的方法,其检测通量高、价廉,可同时筛查开放性
神经管缺陷,目前在国内广泛开展。另外中孕期一些超声
软指标也常用于唐氏综合征筛查,期望提高产前检出率、降
低假阳性率。1 产前筛查的基本原则及评价指标
产前筛查的基本原则与WHO提出的一般性疾病筛查
原则相似:必须为健康而筛查,有确定的人群分布、发病率
相对高而危害严重,有简单、价廉、安全的筛查方法,对高风
险人群有后续的确诊方法,同时具有社会经济效益。唐氏
综合征的产前筛查符合上述原则,所以一直是很多国家与
地区产前筛查的目标出生缺陷。
筛查指标或方案的评价,通常采用敏感度(检出率)、
特异度、假阳性率、假阴性率、阳性预测值、阴性预测值为指
标。筛查试验追求高检出率,但随着检出率的增高,假阳性
率相应增高,为了评价试验的优劣,通常是在假阳性率控制
在5%时,比较不同试验的检出率;或者在检出率为85%
时,比较各自的假阳性率。筛查试验的阳性预测值与发病
率有关,人群发病率越高则阳性预测值增高。当筛查结果
为高风险时,往往需要作有创产前诊断,所以另一个比较重
要的评价指标是有创产前诊断的妊娠丢失率。
2 中孕期唐氏综合征母血清筛查
2·1 中孕期母血清筛查指标的变迁 最早研究的生化指
标是甲胎蛋白(AFP),妊娠中期母亲血清中AFP降低与染
色体异常特别是唐氏综合征风险增高有关。在妊娠15"
22周的孕妇,利用母血清中AFP单指标筛查唐氏综合征,
检出率为30%左右,假阳性率为5%。进一步研究显示
AFP下降的同时,母血中HCG明显增高,通常在正常孕妇
2倍以上,游离雌三醇(uE3)的水平比正常低25%左右,而
且各指标相互独立。因此,将AFP、HCG和uE3三项指标合
起来进行所谓三联筛查,检出率可达到60%"70%,假阳
性率为5%[1]。Wald等[1]报道,将HCG分为游离α-HCG
和游离β-HCG分别进行检测,结合母亲年龄、AFP及uE3
筛查,发现游离β-HCG较总HCG检出率提高4%。近
年,抑制素-A(inhibin-A)加盟唐氏综合征产前筛查后使
检出率提高10%左右,而假阳性率不增加,中孕期母血清
四联产前筛查的良好效率得到了著名的SURUSS(Serum,
UrineandUltrasoundScreeningStudy)和FASTER(theFirst
andSecondTrimesterEvaluationofRisks)两大队列研究的证
实[2-3]。当前仍有一些新指标的探索研究:如高度糖基化
的HCG、ADAM12、PP13等[4-5]。有待于多中心、大样本研
究的评价。
2·2 中孕期母血清筛查效率评价 根据SURUSS和
FASTER两大队列研究结果,中孕期母血清筛查在严格质
量控制条件下,达到很高的筛查效率,见表1。
SURUSS研究发现,当80%高风险人群接受有创产前
诊断时(有创产前诊断妊娠丢失率为0·9%),二联、三联及
四联筛查后,因有创产前诊断导致一个正常妊娠丢失所能
诊断的唐氏综合征胎儿数分别为:3·2、5·1及8·5,提示由
三联筛查改为四联筛查后,每10万次筛查可以减少6"18
个正常妊娠丢失,所以通过互相独立的不同指标组合降低
假阳性率,可以减少不必要的有创产前诊断,从而减少正常妊娠的丢失。
表1 中孕期母血清学不同指标组合的产前筛查效率
假阳性率5%
时的检出率
(%)
检出率85%时
的假阳性率
(%)
筛查阳性时
异常与正常
的比值
二联71[6]131∶68
三联-SURUSS7791∶49
三联-FASTER6914无数据
四联-SURUSS8361∶32
四联-FASTER8171∶37
注:二联指AFP、HCG;三联指AFP、HCG、uE3;四联指AFP、
HCG、uE3、抑制素-A
2·3 中孕期母血清学筛查的质量控制 影响母血清筛查
结果的因素很多,要得到高检出率、降低假阳性率,除增加
互相独立的指标进行组合外依赖于严格的质量控制,体现
在以下两大方面。
2·3·1 实验室检测的质量控制 首先要对产前筛查检测
前的样本处理环节进行质量控制,样本的采集、处理、保存
及转送是否合格将直接影响检测结果。如母亲需空腹采
血;在4"8℃条件下,血清中的AFP、HCG及uE3可以可靠
地保存数天,在-20℃条件下,可以可靠地保存数年;uE3在
全血中不稳定,采样后需迅速分离血清;高温下,由于完整
HCG会发生解离,因此游离β亚基不稳定,所以检测游离
β亚基时,样品应避免在高温下保存、转运。因此,每个中
孕期母血清筛查实验室必须对样本采集、运输、接收、处理
及保存等建立标准化操作规程。
产前筛查虽然是检测同一个样本,由于实验试剂、仪器
及检测人员等不同,实验结果可能有很大不同,特别是
uE3、inhibin-A变异较大。Serdar等[7]对同一份样本进行7
次同一批次及5次不同批次的重复检测,发现唐氏综合征
的风险值差别分别达到7·9%"21·4%和14·1%"
31·0%。Benn等[8]比较了用BayerACS180及Beckman免
疫分析测定的差别,虽然各自有确定的中位数及同样计算
风险值的方法,风险值差别大于2倍的占44·7%,5倍的
占7·1%,10倍的占1·7%,其中Beckman筛查阳性率为
11·5%,较BayerACS180阳性率9·3%高。所以每个中孕
期母血清筛查实验室必须确定自己的实验试剂、仪器,培训
检测人员做好室内质控(IQC),即使用标准品,确立质控标
准,通过平行管、不同时间回顾性检测等绘制质控图对过程
质量加以测定、记录,评估和监察检测过程是否处于控制状
态,从而间接了解检验结果的精密度。同类实验室应当参
加室间质评(EQA),利用质控品在不同实验室检测,了解
数据分布范围,对相差较远的数据进行分析。实际上它是
为确保实验室维持准确检测而对其进行的能力考核、监督
和确认。很多国家已经制定了唐氏综合征中孕期母血清筛查的
实验室技术指南及质量控制标准[9]。SURUSS和FASTER
两大队列研究提示,在严格质量控制条件下,中孕期母血清
筛查可以达到很高的检出率而假阳性率不至太高。
2·3·2 影响筛查结果的非实验室因素 孕龄估计不准确
是最大的影响因素。母血清中的AFP、游离β-HCG及
uE3等都随着孕周的变化而变化,中孕期随着孕周的增加,
AFP、uE3升高,而HCG下降,提示,如果错误估计孕龄,势
必导致风险值计算错误,造成假阳性或假阴性。有研究发
现,即使在既往月经周期规则的孕妇,确定孕龄在假阳性率
为5%时,超声估计孕龄产前筛查检出率(二联、三联、四联
分别为:59%、69%、76%)较末次月经估算孕龄的检出率
(54%、59%、67%)高[1]。所以提倡母血清筛查时,在妊娠
早期胎儿冠臀距45"84mm之间时确定孕龄。
体重也是影响母血清AFP、uE3及HCG的一个重要因
素。江苏省出生缺陷干预工程项目组发现,不经孕妇体重
校正,AFP平均水平比MultiCalc软件内嵌参数源人群(欧
洲高加索人)高16%,而游离β-HCG高14%。校正体重
后,该项目正常孕妇AFP、游离β-HCG与模型标化的血清
标志物中位数ROC曲线完全拟合[10]。提示产前筛查结果
计算应当进行孕妇体重校正;也提示汉族人、高加索人,虽
人种不同,AFP、β-HCG中孕期水平相差不大。
另外胰岛素依赖型糖尿病、吸烟、双胎妊娠及辅助生育
技术受孕等均影响母血清标志物水平,分析结果时,需参照
各自人群的正常值[1]。
3 中孕期唐氏综合征产前筛查超声软指标
利用唐氏综合征发育中的一些表型特征作为超声指
标,研究发现它们在产前筛查中很有提示价值,同时发现超
声软指标筛查独立于母血清学筛查指标,所以通过母血清
筛查计算的似然比结合超声软指标似然比,对具体的孕妇
可产生新的风险值,使产前咨询因人而异、个体化,可最大
限度减少有创产前诊断。这些指标包括:颈皮增厚、鼻骨缺
失或发育不良、长骨短、心脏畸形、肠管回声增强、肾盂扩
张、脑室扩张、第五指第二节指骨缺如及髂骨角度增宽等。
但是报道的超声指标筛查唐氏综合征的检出率及假阳性率
变异较大[11]。
3·1 颈皮增厚 唐氏综合征胎儿常有颈皮(neutralfold,
NF)增厚,多以妊娠24周前颈皮厚度≥6mm为切割值,报
道的筛查敏感度在16%"78%之间,而假阳性率为0"
2·1%[11]。有人评估了颈皮厚度在双胎妊娠(两胎儿均为
唐氏综合征)中的价值,发现有56%的受累胎儿颈皮增厚。
另有研究发现,母血清筛查低风险人群中如果颈皮厚度≥
6mm,有相当高的胎儿染色体核型异常,主要是唐氏综合
征。然而荟萃分析发现,虽然胎儿颈皮增厚唐氏综合征风
险增加17倍,但是检出一个唐氏综合征胎儿需要筛查
15893个低风险孕妇或者6818个高风险孕妇,所以整体的
敏感度较低,不能作为一个单独的实用筛查指标[12]。3·2 鼻骨发育不良 尽管早在1867年LangdonDown就
报道唐氏综合征患儿的鼻发育小,近年来才能用超声检测
出鼻骨发育不良或缺失,并证实与唐氏综合征有关[13]。高
唐氏综合征筛查敏感度和低假阳性率使得鼻骨发育不良成
为一项检测唐氏综合征最有特征性的超声指标。然而由于
检测难度较高,甚至在FASTER队列研究中也出现了明显
的不准确,故目前尚不能大规模推广应用。
3·3 股骨长度 身材矮小是唐氏综合征另一项被广泛认
识的特征,预期胎儿的肱骨长度=-9·645 0·9338×双顶
径(BPD)。有研究发现用BPD/股骨长(FL)值>1·8作为
切割值,可检出40%的唐氏综合征胎儿,假阳性率为
2·2%。BPD/FL比率超过1·5SD时检出率只有18%,假阳
性率为4%。实测股骨长度/预期股骨长度值<0·90时,唐
氏综合征的检出率为50%,假阳性率为6·5%[14]。故股骨
长度作为筛查指标时的变异较大。
3·4 肱骨长度 肱骨长度与双顶径存在线性关系,预期的
肱骨长度=-7·9404 0·8492×BPD。当肱骨长度的实测
值/预期值<0·90,可检出50%的唐氏综合征胎儿,假阳性
率为6·25%。结合短肱骨与颈皮增厚,可以检测出75%唐
氏综合征胎儿。当肱骨长度小于第5百分位时,检测唐氏
综合征的敏感度为64%,特异度为95%,普通人群中阳性
预测值为6·8%。如果同时发现股骨及肱骨都短小则唐氏
发病风险增加11倍[15]。
3·5 肠管强回声 肠管强回声是指肠管回声与胎儿骨骼
回声相当,正常人群发生率约为0·2%"0·8%[15]。在一项
包含94例唐氏综合征胎儿的研究中发现,7%合并有肠管
强回声[16]。后来的一项研究又发现肠管强回声检测唐氏
综合征的敏感度为11·8%,特异度为99·3%,同时阳性预
测值为14·5%。
4 中孕期唐氏综合征筛查的成本效益分析
基于人群的社区干预模式,提示产前唐氏综合征筛查
有很好的社会效益。英国英格兰、威尔士各地区1989—
1999年5980519例孕妇自愿选择了中孕期、早孕期母血
清学、超声等4种不同的产前筛查方案,产前诊断出5393例
唐氏综合征胎儿;唐氏综合征的产前诊断率由1989年
28%提高到1999年53%,诊断1例唐氏综合征胎儿所需有
创产前诊断例数由89·7例下降到47·7例[17]。另外美国
加利福尼亚州依据人口分布,建立产前筛查与诊断中心,进
行中孕期筛查唐氏综合征,严格室内、室间质控,也获得很
好的经验。这些基于人群的产前筛查使得唐氏综合征活产
儿出生率明显降低,获得了很好的社会效益。另外根据英
国的经验,降低筛查的假阳性率具有巨大的经济效益,例如
在英国两联、三联及四联筛查的费用分别为:11·4,13·4,
16·9英镑,而羊膜腔穿刺的费用为300英镑,提示少量增
加筛查费用,使假阳性率降低,一部分患者由高风险变成了
低风险,从而减少了有创产前诊断,不但降低了总体费用,
还使正常妊娠丢失减少[3]。5 中孕期唐氏综合征筛查的国内现状
近十余年,随着出生缺陷二级干预重要性的认识加深,
我国越来越多的医疗机构开展中孕期母血清学筛查。其中
江苏省出生缺陷干预项目组在全省苏南、苏中、苏北的城市
社区与乡村整群抽样,进行以人群为基础的中孕期母血清
学筛查,并有严格的质量控制,如依据超声检测结果确定孕
龄、空腹称体重后采母血、及时分离血清-20℃保存、转运,
统一检测及结果分析、最终妊娠结局随访率近100%,活产
儿随访至出生后6个月至4岁,在假阳性率控制在5%左
右时,唐氏综合征检出率达56%,取得了很好的经验[18]。
但是,我国产前筛查工作急需规范,卫生部临床检验中
心曾对部分产前筛查实验室质量进行了检查,发现各实验
室间变异系数较大,最大者超过50%,检测结果离散程度
很大[19]。另外由于不能准确确定孕龄,不在空腹状态下采
血,筛查出高风险后确诊率低,活产儿随访时间短或缺乏随
访等,使筛查质量不高。有报道10年期间一万多例中孕期
筛查,其假阳性率超过10%,而确诊率仅13%[19]。所以产
前筛查的环节质量控制亟待加强,相关标准化操作规程亟
待完善。美国妇产科协会将单一母血清AFP筛查检出率
不低于20%"25%,AFP HCG uE3不低于55%"60%,
超声纠正孕龄后假阳性率低于5%,作为允许开展产前筛
查的质量标准[20]。值得我们借鉴。
国内也开展了一些超声筛查唐氏综合征的探索。胡淑
君[21]研究了14例唐氏综合征胎儿,发现当BPD/肱骨长
(FL)升高超过1SD,唐氏综合征胎儿的检出敏感度为
42·86%,BPD/肱骨长(HL),升高超过1SD检出敏感度为
71·43%。这方面仍需积累经验。
总之,需加强我国唐氏综合征中孕期筛查的质量管理,
完善出生缺陷随访、登记制度,延长监测时间,建立真实的
发病基线,从而明确大规模开展唐氏综合征中孕期筛查工
作的成本效益比。
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