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文章编号:1005-2216(2008)01-0008-03
唐氏综合征产前筛查的进展
李 辉,王德智
关键词:唐氏综合征;妊娠
keywords:Downs'syndrome;pregnancy
中图分类号:R71 文献标志码:A
作者单位:中国医科大学附属盛京医院妇产科,辽宁沈阳
110004
电子信箱:fclihu@icmu2h.com
唐氏综合征(Downs'syndrome,DS)又称先天愚型、21
三体综合征,是一种最常见的伴有智力障碍的染色体疾病。
新生儿中的发病率为1/800"1/600,但是约2/3的唐氏综
合征患儿在妊娠早、中期自发流产和胎死宫内,因此实际发
病率要比新生儿中的发病率高[1]。本病的主要特征是智
能落后,生长发育迟缓,特殊面容,手掌可表现为贯通手,并
可伴有先天性心脏病和消化道畸形等。针对DS,目前没有
有效的治疗方法,不仅病人本人终身痛苦,由于其生活不能
自理,也给社会和家庭带来了严重的社会和经济负担。据
统计,我国1例DS患儿大约会造成39万元人民币的社会
经济负担[2]。因此,目前惟一有效可行的措施是进行D
的产前筛查(简称唐氏筛查),早期发现,早期诊断,及时终
止妊娠,避免DS患儿的出生。
1 DS筛查的必要性
胎儿染色体核型分析是产前诊断DS的金标准,但染
色体核型分析需要通过培养胎儿细胞进行,胎儿细胞的获得需要通
过侵袭性方法(绒毛活检、羊膜腔穿刺和脐静脉
穿刺)获得,这些侵袭性方法操作技术复杂,容易引起流
产、胎儿损伤等,且染色体核型分析诊断时间长(2"3周),
不适宜普遍开展。以上因素推动了DS产前筛查技术的应
用和发展,先通过母血清生化指标和超声等检查,筛查出
DS高危孕妇,再对这些高危妊娠通过绒毛活检、羊膜腔穿
刺或脐静脉穿刺方法获得胎儿细胞进行染色体核型分析进
一步确诊,这样既能减少盲目性,又能降低漏检率。
2 DS筛查方法的历史发展
20世纪60年代末,人们认识到唐氏综合征患儿的出
生率与妊娠年龄呈正相关,于70年代开始,妊娠年龄≥35
岁便成为辨认DS高危的指标。然而,单纯应用年龄作为
筛查DS的指标并不理想,仅能发现大约30%的DS患儿,
大多数(70%)的DS患儿发生在年龄<35岁的孕妇中[3]。
1984年,有报道显示孕中期母体血清甲胎蛋白(AFP)水平
降低与DS有关,便陆续有学者应用AFP水平及将血清
AFP与孕妇年龄结合起来进行筛查。这样,筛查结果为低
危的高龄孕妇可以不进行介入性穿刺等产前诊断,筛查结
果为高危的低龄孕妇需要通过介入性穿刺取胎儿细胞进行
产前诊断。然而面临的问题仍然是漏诊率高和假阳性率
高[4]。1987年,又有学者发现血清游离β-HCG水平升高
与唐氏综合征有关[5]。之后,有研究发现孕早中期的妊娠
相关蛋白A(PAPP-A)、游离雌三醇(μE3)、抑制素A(inhib-
inA)等指标的异常变化与DS有关,而且不同的组合方式
有不同的检出率[6]。从1992年开始陆续又有学者报道胎
儿颈后透明组织厚度(NT)、鼻骨缺失等超声标志物也是
DS筛查的较好指标,可以结合母血清指标应用,进一步提
高检出率[7-8]。目前,关于DS的产前筛查,又发现了新的
血清学筛查指标,包括人胎盘泌乳素(HPL)、胎盘生长激素
(PGH)与解聚素和金属蛋白酶12(ADAM12)等,但其临床
有效性和最佳组合方式尚需进一步研究和探讨[9-11]。
3 目前常用的DS筛查模式
包括孕早期筛查、孕中期筛查以及孕早中期联合筛查
3种模式。
3·1 孕早期DS筛查 孕早期DS筛查通常在妊娠10"14
周进行。常用于孕早期DS筛查的血清学指标有PAPP-A
和β-HCG;遗传学超声检查指标常用的有NT和胎儿鼻骨。
结合年龄因素,具体应用的筛查指标(单项或联合),取5%
假阳性率时,各指标的检出率见表1[6,12]。对于早孕期DS
筛查为阳性的患者,可绒毛取材进行胎儿染色体核型分析。
孕早期DS筛查的优缺点:(1)优点:可以达到早筛查、
早诊断和早干预的效果,最大程度地降低妊娠DS胎儿家
庭的身体痛苦和精神负担,同时可较早地解除DS低危患
者的担忧。另外,孕早期DS联合筛查的检出率要高于孕
中期,孕早期可检出约80%"89%的DS患儿(假阳性率
5%),而孕中期检出率仅能达到67%"76%的DS患儿(假阳性率5%)。
(2)缺点:绒毛取材技术比羊膜腔穿刺技术
复杂,母体组织污染率高,手术并发症发生率较羊膜腔穿刺
高,尚未在中国各省市普遍开展。因此,孕早期DS筛查仅
限于在能开展绒毛取材技术的医疗单位进行。另外,应用
绒毛进行染色体核型分析时,如果出现限制性胎盘染色体
嵌合现象,不能排除胎盘组织干扰,需进一步等待羊膜腔穿
刺或脐静脉穿刺确诊。但等待过程中,会增加孕妇和家属
的精神负担。
表1 孕早期DS筛查各指标的检出率(假阳性率5%)
指标检出率(%)
PAPP-A40"50
β-HCG40
PAPP-A β-HCG62
NT75
PAPP-A β-HCG NT80"89
胎儿鼻骨60
3·2 孕中期DS筛查 孕中期DS筛查一般在妊娠15"
20周进行。常用于孕中期DS筛查的血清学指标有AFP、
β-HCG、μE3和inhibinA。结合年龄因素,应用不同的指标
组合,取5%假阳性率时,各组合的检出率见表2[13]。对于
孕中期DS筛查为阳性的患者,可进行羊膜腔穿刺取材进
行胎儿染色体核型分析。
表2 孕中期DS筛查各指标的检出率(假阳性率5%)
指标检出率(%)
AFP β-HCG63·2
AFP β-HCG μE359"69
AFP β-HCG μE3 inhibinA67"76
孕中期DS筛查的优缺点:(1)优点:孕中期DS筛查结
果报告后,对于高危患者的确诊通过取羊水内胎儿细胞进
行。羊膜腔穿刺操作技术简单,成功率高,流产率低,染色
体核型分析结果可靠,在全国很多单位都能进行。(2)缺
点:孕中期DS联合筛查会增加患者焦急等待的时间,且检
出率较孕早期低,漏诊率较高。应用最佳四联联合方案
(AFP β-HCG μE3 inhibinA),检出率可达67%"
76%,但四联联合方案的筛查成本增加,大多数医院采用的
是AFP β-HCG两联筛查方案和AFP β-HCG μE3三联
筛查方案。
3·3 孕早中期联合筛查 高检出率、简便有效、成本低的
DS筛查方案是全世界产前诊断工作者共同追求的目标,以
求减少漏诊的发生率,最大程度地检出DS患儿,降低广大
孕妇的经济和精神负担。并减少假阳性患者的比例,从而
减少侵袭性产前诊断技术的应用。孕早期和孕中期的DS
筛查方案,均有其弊病,目前国际多数学者提倡孕早中期联
合筛查方案,具体有以下几种联合方案。ondtrimesterscreeningtest)方案
孕早期进行NT PAPP-
A或PAPP-A β-HCG检测,孕中期进行AFP β-HCG
μE3 inhibinA检测。孕妇妊娠早期的血清学检查结果在
早期检查结束后不告诉孕妇,直到妊娠中期,在孕早期结果
基础上结合中孕期指标统一分析,得出风险比,再告之检测
结果。应用NT PAPP-A AFP β-HCG μE3 inhibinA
方案,则检出率为85%,假阳性率为1%。如果应用PAPP-
A AFP β-HCG μE3 inhibinA方案,则检出率为
85%,假阳性率为5%[14]。
此方案优点:检出率高,假阳性率低。缺点:妊娠早期
即发现为DS高危患者,要等到妊娠中期才能进行确定诊
断,从而错过了早期诊断时机。另外,部分妊娠早期筛查为
DS危险很低的患者,在妊娠中期筛查时仍为低危,事实上
这部分患者没有必要进行妊娠中期筛查,也给她们带来了
不必要的担忧。
3·3·2 孕早、中期序贯筛查(sequentialfirstandsecondtri-
mesterscreeningtest) (1)独立性序贯筛查方案(independ-
entscreening):孕早期和孕中期均进行筛查,是否进行下一
步确定诊断分别根据孕早期筛查结果和孕中期结果独立进
行,这样提高了检出率(98%),但同时也增加了假阳性率
(17%)[15]。(2)阶段性序贯筛查方案(step-wisescreen-
ing):孕早期筛查结果通知患者,但暂不进行绒毛取样。在
孕早期结果基础上结合中孕期指标统一分析,得出风险比
值,高危患者进行羊水染色体核型分析。这样降低了假阳
性率,与独立序贯筛查方案相比,在≤34岁的孕妇中,阶段
性和独立性筛查的假阳性率分别为1·1%和4·3%;在≤39
岁孕妇中,阶段性和独立性筛查的假阳性率分别为1·9%
和7·2%;而在40岁的孕妇中,阶段性和独立性筛查的假
阳性率分别为10·2%和43·0%。阶段性序贯筛查方案的
检出率为71·8%。阶段性序贯筛查方案的性价比最高,检
出率及假阳性率合理。但此方案进行起来比较困难,因为
孕早期筛查结果通知患者后,很多高危患者不愿继续等待
到中孕期而直接选择了介入性诊断;而部分低危患者也不
愿意在中孕期继续进行DS筛查[16]。(3)酌情序贯筛查方
案(contingentscreening):孕早期筛查结果为极高危者(风
险比≥1∶8·9),进行绒毛取材染色体核型分析;孕早期筛查
结果为极低危者(风险比<1∶1980),在孕中期不进行进一
步筛查;孕早期筛查结果介于1∶9"1∶1979之间,进行孕
中期再次筛查,风险比≥1∶126者,进行羊水穿刺染色体核
型分析,风险比<1∶126者,不作进一步检查。此方案的检
出率为85%,假阳性率为1·2%。此方案是目前最好的筛
查方案,检出率高同时假阳性率低,医生和患者对此方案的
满意度均较高[17]。
总之,当今国内外有很多DS筛查方案,目前广为应用
的是孕早期和孕中期筛查方案。高检出率、低假阳性率、低
经济成本、低风险性和低精神负担等是全球产前诊断工作
者追求的目标。产前诊断医生应结合自己单位的实际情
况,指导患者选择适合的筛查方案,并告之不同筛查方案的优缺点,
对DS筛查高危患者进行合理的诊断措施,从而减
少DS患儿的出生。
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(2007-10-15收稿)
1930年出生，妇产科教授，享受国务院政府津贴有特殊贡献专家。1955年毕业于中国医科大学医疗系，一直从事妇产科医疗、教学和科研工作。精于各种高危妊娠的诊断与处理，妇产科感染性疾病包括病毒感染及性传播疾病的诊断与治疗，内分泌失调所致各种月经紊乱以及不孕症的检查与处理等。
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